L'utilisation de millepertuis dans les doses élevées peuvent avoir les interactions avec les médicaments suivants, qui peuvent mener à l'efficacité thérapeutique réduite : les médications qui empêchent la coagulation de sang (par exemple, phenprocoumon, warfarin), cyclosporin, digoxin, indinavir, amitriptyline, nortriptyline, contraceptifs oraux, et théophylline. L'administration concourante de certaines médicaments antidépresseurs (nefazodone, paroxetine, sertraline) peut augmenter des effets indésirables (tels que la nausée, l'inquiétude, l'agitation et la confusion).
